自 2014 年 PD-1 抑制剂 Keytruda（俗称 K 药）和 Opdivo 获批上市，免疫疗法为肿瘤治疗领域带来了革命性的改变。截至 2024 年，欧美市场已成功获批 10 余款 PD-(L) 1 药物，广泛覆盖肺癌、肾癌、肝癌、黑色素瘤等十余种实体瘤类型，已然成为众多癌种治疗的 “基石疗法”。以肺癌治疗为例，PD-(L) 1 药物在从早期到晚期的全病程治疗中，市场占有率高达 41%；而在皮肤癌治疗领域，其市占率更是突破了 70%。
从市场规模来看，全球 PD-(L) 1 市场展现出迅猛的增长态势。2019 年，市场规模仅为 240 亿美元，到 2023 年已飙升至 520 亿美元，在肿瘤药物市场中的占比达到 23.3%。相关机构预测，到 2028 年，这一市场规模有望突破 900 亿美元。这一显著增长主要得益于 PD-(L) 1 药物卓越的疗效，使得晚期肺癌患者的五年生存率从化疗时代的不足 5%，大幅提升至免疫治疗时代的 23% 以上。
ChinaBio生物医药投融资大会了解到，当前，PD-(L) 1 市场呈现出高度集中的格局。默沙东的 Keytruda、百时美施贵宝（BMS）的 Opdivo、罗氏的 Tecentriq、阿斯利康的 Imfinzi 这 4 款 PD-1/PD-L1 产品牢牢占据着市场主导地位。根据 2024 年相关财报数据，这 4 款产品的净销售额总计超过 470 亿美元，其中 Keytruda 以 294.8 亿美元的净销售额独占鳌头，占比高达 62%。
2024 年，Keytruda 为默沙东贡献了总营收的 46%，然而，这款明星产品即将面临专利到期的挑战，预计 2028 年专利到期后，市场竞争格局将发生重大变化。为了应对 “专利悬崖” 带来的冲击，默沙东积极采取策略，一方面开发皮下剂型，旨在提高患者的用药依从性；另一方面，大力拓展早期癌症辅助治疗的适应症范围。BMS 则通过推进 Opdivo 联合疗法，不断扩大其适应症矩阵；罗氏聚焦于 PD-L1 的迭代升级，同时积极探索联合靶向疗法，期望在市场竞争中保持优势。
尽管 PD-(L) 1 药物取得了显著成就，但单一免疫疗法在安全性和耐药性方面仍存在一定局限。在此背景下，中国药企积极创新，以康方生物、神州细胞为代表的企业，在全球范围内掀起了 “双靶点免疫疗法” 的研发热潮。他们尝试将 PD-(L) 1 与 VEGF、CTLA-4、TIGIT 等靶点联合，力求突破单药治疗响应率不足 30% 的瓶颈。这一竞争态势虽然加剧了市场的内卷程度，但同时也极大地推动了技术的快速迭代。
PD-(L) 1/VEGF 双抗：免疫治疗的新希望
在 PD-(L) 1 迭代研发的浪潮中，具有增效与减副潜力的 “双靶点免疫疗法” 逐渐成为突破单药瓶颈的关键方向，其中 PD-(L) 1/VEGF 双抗（包括 PD-1/VEGF 双抗和 PD-L1/VEGF 双抗）备受关注。
截至 2025 年 3 月 17 日，全球范围内共有 16 款在研的 PD-1/VEGF 双抗体产品。其中，处于临床前研究阶段的有 8 款；进入临床 I/II 期、临床 II 期、II/III 期和上市阶段的产品分别为 3 款、3 款、1 款和 1 款。而 PD-L1/VEGF 双抗目前尚无获批上市产品，全球 19 款在研产品中，13 款处于临床前研究阶段。值得注意的是，处于临床阶段的 PD-(L) 1/VEGF 管线，大部分来自中国药企，彰显了中国在这一领域的创新实力。
ChinaBio生物医药投融资大会了解到，康方生物的依沃西单抗（Ivonescimab，AK112，PD-1/VEGF 双抗）在研发进程中处于领先地位。它是一种人源化 IgG1-ScFv 结构的双特异性单克隆抗体，运用 Tetrabody 双特异性抗体开发技术，构建出创新的四价结构，能够同时靶向 PD-1 和 VEGF-A，发挥免疫治疗和抗血管生成的双重作用。2024 年 5 月 21 日，依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂，已获得中国药监局批准，用于治疗经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的 EGFR 基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
三生制药研发的 SSGJ-707 也紧随其后，目前已开展多项临床试验，包括单药一线治疗 PD-L1 阳性的晚期非小细胞肺癌、联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌、一线治疗转移性结直肠癌、一线晚期妇科肿瘤的 II/III 期临床试验。
在 PD-L1/VEGF 双抗领域，普米斯生物开发的 PM8002 凭借独特的结构设计脱颖而出，成为全球首款进入 III 期注册临床阶段的候选药物。该分子由人源化抗 PD-L1 单域抗体（VHH）通过柔性连接肽，与经 Fc 沉默突变改造的抗 VEGF-A IgG1 抗体骨架融合构建而成。目前，PM8002 正积极推进三项关键 III 期临床研究，分别为联合化疗用于三阴乳腺癌（TNBC）一线治疗、联用紫杉醇治疗免疫治疗失败的小细胞肺癌（SCLC）以及联合化疗用于 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗。
ChinaBio生物医药投融资大会了解到，宜明昂科开发的 palverafusp alfa（IMM2510）在同类双抗研发中独具特色，它将 VEGFR1-D2 结构域与 PD-L1 抗体进行基因工程融合。这种创新设计不仅拓宽了对 VEGF-A 等多种配体的结合能力，而且较小的分子量更有利于提高肿瘤组织的渗透性。该分子还通过增强的 ADCC 效应强化了抗肿瘤活性，目前针对晚期复发难治的软组织肉瘤的 II 期临床研究已正式启动。
双抗出海：全球化竞争新格局
随着 PD-(L) 1/VEGF 双抗在实体瘤治疗领域展现出巨大的市场潜力，其商业价值正驱动着全球生物医药产业跨境合作的热潮。自 2022 年 12 月康方生物自主研发的全球首款 PD-1/VEGF 双抗开启出海征程后，截至目前，已有 5 款国产 PD-(L) 1/VEGF 双抗相继迈出国际化步伐。
2023 年 11 月，BioNTech 以 10.55 亿美元的高价引进了普米斯生物的 PD-L1/VEGF 双抗 PM8002，彰显了国际药企对该领域的高度关注和信心。随着依沃西单抗在中国获批上市，Summit 敏锐地捕捉到其巨大的全球商业化潜力，2024 年 6 月，Summit 与康方生物签订依沃西单抗的补充许可协议，进一步加速该产品的全球临床推进。特别值得一提的是，在 2024 年世界肺癌大会（WCLC）上披露的期中分析结果显示，依沃西单抗相比帕博利珠单抗（K 药），显著延长了患者的中位无进展生存期（mPFS）。PD-1/VEGF 双抗依沃西（AK112）组的 mPFS 达到 11.14 个月，而帕博利珠组的 mPFS 仅为 5.8 个月，依沃西单抗成为全球首个且唯一在 III 期单药头对头临床研究中，疗效显著优于 K 药的药物，这一成果极大地提升了其在全球市场的竞争力。
2024 年下半年，随着美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上多项重磅临床数据的公布，国产 PD-(L) 1/VEGF 双抗再次掀起出海热潮。2024 年 8 月，宜明昂科将旗下 PD-L1/VEGFR 抗体融合蛋白 IMM2510 大中华区以外的开发和商业化权利授予 Instil Bio，首付款达 0.5 亿美元，里程碑付款超过 20 亿美元。2024 年 11 月，BioNTech 宣布以 8 亿美元预付款、1.5 亿美元里程碑收购普米斯生物，全力加速其 2023 年 11 月获授权的 PD-L1/VEGF 双抗 BNT327/PM8002 在全球的临床开发，该产品已成为 BioNTech 肿瘤免疫疗法的核心管线，在全球布局了多个肿瘤适应症的临床研究，其中一线和二线小细胞肺癌，以及一线三阴乳腺癌的研究进展较快。2024 年 11 月 14 日，默沙东以 5.88 亿美元首付款、27 亿美元里程碑获得礼新医药 PD-1/VEGF 双抗 LM-299 的全球权益，有望推动 LM-299 的全球开发进程。
这一系列国产 PD-(L) 1/VEGF 双抗密集出海的举措，标志着中国创新药企已深度融入全球肿瘤免疫治疗的竞争格局，在全球舞台上崭露头角。
PD-(L) 1/VEGF 双抗通过独特的协同机制，有望突破单药治疗的局限。临床数据和跨国合作成果充分彰显了其巨大潜力，为肿瘤免疫治疗带来了新的希望和发展方向。在未来的肿瘤治疗领域，PD-(L) 1/VEGF 双抗能否续写 K 药的传奇，成为下一个引领市场的重磅药物，值得业界持续关注和期待。
文章来源：药智新闻
